عنوان                                                                                                   صفحه

فصل اول: سرطان يك بيماري ژنتيكي است

مقدمه............................................................................................................. 9

ناپايداري ژنتيكي در سرطان................................................................................ 15

انواع تغييرات ژنتيكي در سرطان........................................................................... 19

تغييرات دقيق و كوچك در توالي ژنها...................................................................... 19

تغيير در تعداد كروموزومها..................................................................................... 20

ارتباط بين MIN و CIN و ...................................................................................... 23

مكانيسم مولكولي بي ثباتي كروموزومي (CIN)و..................................................... 24

نقل و انتقالات كروموزومي (chromosome translocation)و........................................ 30

ازدياد نسخه هاي ژني (gene amplification)و......................................................... 34

منابع فصل اول.................................................................................................. 36

فصل دوم: مكانيسم هاي كنترل كننده همانند سازي

DNA (DNA replication checkpoints)و

مقدمه............................................................................................................. 39

پروتئينهاي مسئول در مكانيسمهاي checkpointsو................................................... 43

پروتئينهاي حساس به پيام (sensor)و.................................................................... 45

9-1-1 و Rad17-RFCو......................................................................................... 46

BRCA1و........................................................................................................... 48

Mre11-Rad50-Nbs1و......................................................................................... 49

پروتئينهاي انتقال دهنده پيام (transducer)و........................................................... 50

ATM و ATRو.................................................................................................... 50

پروتئينهاي Chk1 و Chk2و.................................................................................... 51

پروتئينهاي عمل كننده (effector proteins)و............................................................ 52

پيامهاي مولكولي كه پاسخهاي checkpoint را فعال ميكنند........................................ 52

راه هاي مولكولي همراه با آسيب DNA.و................................................................ 55

پروتئين ATR و كمپلكسهاي پروتئيني مسئول در پاسخ به DNA تك رشته اي................. 56

پروتئين ATM و كمپلكسهاي پروتئيني مسئول در پاسخ به شكست در دو رشته DNAو.... 57

مسيرهاي مولكولي كه همراه با چنگالهاي همانند سازي DNA عمل ميكنند................. 60

كنترل در فاز G1 چرخه سلولي (G1 checkpoint)و..................................................... 65

كنترل چرخه سلولي در فاز S (S-phase checkpoint)و............................................... 70

كنترل مرحله G2/M چرخه سلولي (G2/M checkpoint)و............................................ 74

ارتباط مكانيسمهاي كنترل كننده چرخه سلولي (checkpoints) و تعمير DNAو................ 81

نقش هاي ديگر پروتئينهاي checkpoint در متابوليسم DNAو....................................... 86

نتيجه گيري كلي و ارتباط مكانيسمهاي checkpoint با ناپايداري ژنوميك........................ 89

منابع فصل دوم.................................................................................................. 93

فصل سوم: نقص درمكانيسم هاي تعمير DNA به ناپايداري ژنتيكي كمك ميكند و افراد را در معرض ابتلا به سرطان قرار ميدهد.

مقدمه............................................................................................................. 95

آسيب به DNA و تعمير آن.................................................................................... 98

تعمير DNA توسط حذف نوكلئوتيدها (nucleotide excision repair)و............................. 99

مراحل اوليه NER در DNA اي كه از نظر رونويسي (transcription) خاموش است............. 105

NER توام با رونويسي (transcription-coupled NER)و............................................... 108

نقص در NER افراد را مستعد ابتلا به سرطان ميكند.................................................. 111

مدلهاي حيواني xeroderma pigmentosumو.......................................................... 112

فرآيند تعمير بازهاي ناجور(mismatch repair, MMR)و................................................ 119

MMR در باكتري E.coliو....................................................................................... 119

MMR در سلولهاي يوكاريوت................................................................................. 122

كمپلكسهاي پروتئيني مرتبط با MutLو.................................................................... 124

شناسايي بين رشته تازه ساخته شده DNA و رشته الگو (مراحل MMR)و..................... 125

ساير اعمال كمپلكسهاي وابسته به MutS و MutL (غير از ترميم DNA)و........................ 126

مثالهايي از سرطانهاي انساني و رابطه آنها با سيستم تعمير جفت بازهاي ناجور (MMR)و 128

سرطان كلون.................................................................................................... 128

سرطانهاي سيستم جريان خون........................................................................... 133

سرطان مري..................................................................................................... 133

منابع فصل سوم................................................................................................ 135

فصل چهارم:

نقش تلومراز و تلومرها در تومورزايي

مقدمه............................................................................................................. 139

تلومرها به عنوان يك شكست در DNA تشخيص داده نميشوند................................... 141

كوتاه شدن تلومر ناپايداري ژنتيكي را افزايش ميدهد................................................. 145

چگونه عملكرد ناقص تلومر به اتصالات انتهاي كروموزومها منجر ميشود......................... 149

كوتاه شدن تلومر از رشد تومور جلوگيري ميكند....................................................... 150

ارتباط ميان نقص در عمل تلومرها و تومرزايي.......................................................... 155

فعال شدن آنزيم تلومراز رشد تومور را آسان ميكند................................................... 158

آنزيم تلومراز از ناپايداري ژنوميك جلوگيري ميكند...................................................... 159

نتيجه گيري...................................................................................................... 160

منابع فصل چهارم.............................................................................................. 163

فصل پنجم:

انحرافات سانتروزومي و ارتباط آن با سرطان

مقدمه............................................................................................................. 167

چرخه تكثير يا دوپليكاسيون سانتروزوم (centrosome duplication cycle)و..................... 168

تغييرات سانتروزومي در سرطانهاي انساني............................................................ 172

منشا ناهنجاريهاي سانتروزومي........................................................................... 175

نقش پروتئين p53 در افزايش تعداد سانتروزوم.......................................................... 180

ارتباط پروتئين RB و افزايش تعداد سانتروزوم............................................................ 183

عواقب ناهنجاريهاي سانتروزومي.......................................................................... 184

افزايش تعداد سانتروزوم و ناپايداري ژنتيكي............................................................. 184

تغييرات سانتروزومي و ساختار بافتي.................................................................... 185

جبران سانتروزوم هاي اضافي.............................................................................. 185

نتيجه گيري...................................................................................................... 188

منابع فصل پنجم................................................................................................ 190

فصل ششم:

ژنتيك مولكولي سرطان كلون

مقدمه............................................................................................................. 193

FAP, familial adenomatous polyposisو................................................................ 194

وقايع محدود كننده در سرطان زايي....................................................................... 195

وراثت در مقابل محيط......................................................................................... 200

سندرم هاي نادر, سرطانهاي رايج و نگهبانها........................................................... 202

مكانيسم عمل APCو.......................................................................................... 205

HNPCC, hereditary nonpolyposis colorectal cancerو............................................. 210

ناپايداري ژنتيكي در سرطان بافت كلوركتال............................................................. 213

موتان زاها و سرطان.......................................................................................... 217

FAP در برابر HNPCCو.......................................................................................... 220

استفاده هاي پزشكي........................................................................................ 221

منابع فصل ششم............................................................................................. 224

فصل هفتم:

تغييرات ژنتيكي در سرطان پستان

مقدمه............................................................................................................. 227

اپيدميولوژي ژنتيكي BRCA1 و BRCA2و.................................................................. 229

ساير ژنهايي كه تغيير در آنها فرد را شايسته ابتلا به سرطان پستان ميكند................... 230

PTENو............................................................................................................. 230

p53و............................................................................................................... 231

Rasو............................................................................................................... 232

ATM.و............................................................................................................. 232

c-erb2و........................................................................................................... 232

CCND1و.......................................................................................................... 233

RB1و............................................................................................................... 233

بيولوژي مولكولي BRCA1 و BRCA2.و..................................................................... 234

نقش BRCA1 و BRCA2 در حفظ صحت ژنومي (genomic integrity)و............................ 239

نقش پروتئينهاي BRCA1 و BRCA2 در تنظيم رونويسي (transcription)و....................... 243

سرطانهاي غير وراثتي (اسپوراديك) پستان............................................................. 246

از دست رفتن هتروزيگوسيتي (loss of heterozygocity, LOH)و................................... 247

بي ثباتي اقمار كوچك (microsatellite instability, MIN)و........................................... 248

منابع فصل هفتم............................................................................................... 250

فهرست لغات.................................................................................................... 253